Cada 100 ml de SOLUCIÓN contienen:

Tartrato de brimonidina            2 mg

Maleato de timolol  5 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

 Reductor de la presión intraocular (PIO), elevada en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular, combinando la acción de un agonista alfa 2 adrenérgico selectivo más un agente beta bloqueador no selectivo de aplicación tópica (oftálmica).

 Las concentraciones plasmáticas de brimonidina y timolol fueron determinadas en 16 sujetos sanos, dosificándoles dos veces al día por siete días en un estudio de tres periodos con cruzamiento completo.

Los resultados demostraron que no hay diferencias significativas en el AUC (área debajo de la curva), de brimonidina y timolol versus COMBIGAN^®-D.

Los valores de Cmáx (concentración máxima) promedio de brimonidina en los grupos de COMBIGAN^®-D comparado con Alphagan^® (tartrato de brimonidina al 0.2%), solución oftálmica; fueron 0.0327 ± 0.015 (media ± D.S., con n = 15) y 0.0347 ± 0.0226 ng/ml (n = 16) respectivamente, indicando que no existe diferencia aparente. Los valores de Cmáx promedio de timolol en los grupos de CombiGan^® y timolol al 0.5% fueron 0.406 ± 0.216 (media ± D.S. n = 15) y 0.507 ± 0.269 ng/ml (n = 14). A pesar de que el Cmáx de timolol fue aproximadamente 20% más pequeña en el tratamiento comparativo a la combinación nueva, la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.088).

Después de la aplicación ocular COMBIGAN^®-D a dosis fijas en sujetos humanos sanos, la vida media sistémica aparente fue de siete horas.

Los resultados de un estudio de fase clínica tres, las concentraciones plasmáticas de brimonidina y timolol en un grupo de pacientes empleando COMBIGAN^®-D dos veces al día, fueron 30-40% menos que los valores de las respectivas monoterapias. En el caso de brimonidina, la diferencia parece ser debida a la dosificación de dos veces al día para COMBIGAN^®-D y la dosificación de tres veces al día para Alphagan^®.

Las bajas concentraciones de timolol observadas con la aplicación de COMBIGAN^®-D versus timolol al 0.5% es posible que resulten de la absorción sistémica más lenta del timolol, debido aparentemente a la concentración baja de cloruro de benzalconio en COMBIGAN^®-D y no a una interacción medicamentosa entre brimonidina y tímolol.

Estos resultados sobre la absorción sistémica del medicamento tópico COMBIGAN^®-D comparados con los esquemas monoterapéuticos, fue una constante en el perfil de seguridad en el cual el resultado fue muy favorable cuando se comparó con Alphagan^® tres veces al día y una muy comparable seguridad cuando se comparó con timolol dos veces al día.

Referente a la distribución ocular, tanto el timolol como la brimonidina se distribuyen a todas las partes del ojo en concentraciones relativamente elevadas, tanto en córnea, conjuntiva, iris, cuerpo ciliar y humor acuoso después de la administración de COMBIGAN^®-D. Estos resultados se concluyeron después de la administración ocular de material marcado radiactivamente, conteniendo COMBIGAN^®-D, brimonidina marcada con carbono y el timolol marcado con hidrógeno en concentraciones de 0.2 y 0.5% respectivamente.

 COMBIGAN^®-D está contraindicado en pacientes:

Con asma bronquial.

Historia de asma bronquial.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa.

Bradicardia sinusal.

Bloqueo aurículo-ventricular de segundo o tercer grado.

Insuficiencia cardiaca evidente.

Choque cardiogénico.

Pacientes que estén recibiendo inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO).

Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.

 Como cualquier otro tipo de medicamento oftálmico aplicado en la conjuntiva se absorbe y pasa a nivel sistémico.

Las mismas reacciones adversas encontradas con la administración sistémica de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos puede ocurrir con la administración tópica. Este medicamento debe ser usado con precaución en pacientes con depresión, insuficiencia cerebral o coronaria, fenómeno de Raynaud, hipotensión ortostática o tromboangitis obliterante.

Por la presencia de un beta bloqueador adrenérgico, debe emplearse con mucha precaución ya que al primer signo o síntoma de alteración funcional de los siguientes órganos o aparatos el uso de esta combinación debe descontinuarse: en insuficiencia cardiaca, en los pacientes sin historia de insuficiencia cardiaca pero que pueden desencadenar una depresión del miocardio, utilizando este medicamento a largo plazo, en glaucoma de ángulo cerrado; por sí solo no debe emplearse esta combinación, en los cuadros de hipersensibilidad y con historia de atopía en el cual se puede observar una reacción a la estimulación accidental, repetida o terapéutica con alergenos, debilidad muscular ya que el beta bloqueador puede ser potencializador de la debilidad muscular; en pacientes con diabetes mellitus los agentes bloqueadores beta deben administrarse con precaución, porque estos pacientes diabéticos pueden presentar hipoglucemias espontáneas o bien aquellas que están recibiendo insulina o agentes hipoglucemiantes orales, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva ya que la administración de timolol en estos pacientes es una contraindicación, y en tirotoxicosis en donde los beta-bloqueadores pueden enmascarar ciertos signos clínicos (por ejemplo: taquicardia) del hipertiroidismo.

COMBIGAN^®-D no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal por lo que se debe tener cuidado al tratar a estos pacientes.

En los casos de cirugía en los cuales se ha visto que los bloqueadores beta adrenérgicos han reportado durante la anestesia una hipotensión severa prolongada. Se ha reportado dificultad para mantener y reiniciar el latido cardiaco. Por estas razones en los pacientes que van a tener alguna cirugía electiva, algunos facultativos recomiendan el retiro gradual de los agentes bloqueadores beta adrenérgicos. Si es necesario durante la cirugía, el efecto de agentes bloqueadores beta adrenérgicos puede ser revertido mediante suficientes dosis de agonistas adrenérgicos.

Como precaución general se recomienda no utilizar productos de aplicación oftálmica en multidosis, por el riesgo de estar asociado este uso a infecciones oculares severas (queratitis bacteriana).

COMBIGAN^®-D contiene cloruro de benzalconio como conservador por lo que se puede depositar en los lentes de contacto suaves; por consiguiente no debe administrarse cuando se tienen puestos estos lentes. Se deben quitar los lentes de contacto para la aplicación de las gotas y no deben colocarse antes de 15 minutos después de su uso.

 No hay estudios adecuados y bien controlados de COMBIGAN^®-D en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios reproductivos en animales no siempre son pronóstico de la respuesta humana.

COMBIGAN^®-D debe ser utilizado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial a la madre justifica el riesgo potencial al feto.

El timolol se ha detectado en la leche materna después de administraciones orales y oftálmicas del medicamento. No se sabe si el tartrato de brimonidina se excreta en la leche materna, aunque hay estudios en animales en los que se ha comprobado que el tartrato de brimonidina se excreta en la leche materna de estos. Debido a las reacciones adversas potencialmente severas del infante lactante al timolol o al tartrato de brimonidina, se debe tomar una decisión sobre si suspender la lactancia o el medicamento, tomando en consideración la importancia del medicamento para la madre.

 En estudios clínicos con COMBIGAN^®-D la mayoría de las reacciones adversas fueron transitorias y de una severidad que con poca frecuencia requirieron suspender el tratamiento.

Las reacciones adversas reportadas con más frecuencia fueron: sensación de ardor en el ojo (11.9%), hiperemia conjuntival (8.3%), sensación de picazón en el ojo (6.7%), prurito ocular (3.1%), resequedad oral (2.1%), resequedad ocular (2.6%), astenia, adinamia, somnolencia (2.1-3.1%), sensación de cuerpo extraño (2.6%), eritema palpebral (2.6%), edema palpebral (1.6%), queratitis punteada superficial (1.6%), foliculosis conjuntival (1.6%), blefaritis (2.1%), conjuntivitis alérgica (1.6%), dolor ocular (1.0%), cefalea (3.1%).

Antihipertensivos-glucósidos-cardiacos: Debido a que COMBIGAN^®-D puede reducir la presión arterial; se aconseja tener precaución al utilizar medicamentos concomitantes como antihipertensivos y/o glucósidos cardiacos.

Con otros agentes bloqueadores beta adrenérgicos: Se puede potenciar el efecto beta bloqueador empleando uno por vía oral y otro de forma tópica. No se recomienda su uso concomitante.

Calcioantagonistas: Los calcioantagonistas orales o intravenosos asociados a un beta bloqueador pueden producir alteraciones en la conducción aurículo-ventricular, insuficiencia cardiaca izquierda e hipotensión.

Se recomienda la observación del paciente al administrar un beta bloqueador en presencia de reserpina, por posibles efectos aditivos y la producción de hipotensión y/o bradicardia marcada, que puede resultar en vértigo, síncope o hipotensión postural.

Aunque no se han realizado estudios específicos sobre la interacción farmacológica con COMBIGAN^®-D y depresores del sistema nervioso central, deben considerarse las posibilidades de un efecto aditivo o potencializador con alcohol, barbitúricos, opioides, sedantes o anestésicos.

Con epinefrina se ha observado que puede ocurrir midriasis, resultado del uso concomitante de timolol y epinefrina.

Asociado a la quinidina se ha reportado el bloqueo beta sistémico potencializado sobre todo cuando se ha utilizado quinidina y timolol, probablemente debido a que la quinidina inhibe el metabolismo del timolol vía citrocromo P-450.

Se ha reportado que los antidepresivos tricíclicos bloquean el efecto de la clonidina sistémica. No se sabe si el uso concomitante de estos agentes con COMBIGAN^®-D en humanos pueda conducir a interferencia con el efecto depresor de la PIO.

 No existen evidencias al respecto.

 No ocurrió ningún deterioro de la fertilidad en ratas macho, cuando se trataron por 70 días previos al apareamiento y en ratas hembra, cuando se trataron por 14 días previos al apareamiento, los que continuaron a lo largo de la gestación y lactancia con dosis orales de tartrato de brimonidina. A pesar de que no se midieron las concentraciones de brimonidina en este estudio, se estima que la dosis más alta de tartrato de brimonidina (0.66 mg/kg/día) alcanzó valores de área debajo de la curva de exposición diaria 130 veces de aquellos en humanos tratados con una gota de COMBIGAN^®-D en ambos ojos 2 veces al día. Por el lado del timolol los estudios de reproducción y fertilidad en ratas, no demostraron efectos adversos en la fertilidad masculina o femenina a dosis de hasta 100 veces la exposición sistémica, después de dosis oftálmicas máximas recomendadas en humanos.

Con tartrato de brímonidina no se observaron efectos carcinogénicos relacionados al compuesto, tanto en ratas como en ratones después de un estudio de 21 a 24 meses, respectivamente. La dosis de administración en estos estudios del tartrato de brimonidina en la dieta estaba alrededor de 2.5 mg/kg/día en ratones y 1.0 mg/kg/día en ratas lo que alcanzó 150 y 200 veces, respectivamente, la concentración máxima plasmática (Cmáx) en humanos tratados con una gota de COMBIGAN^®-D en ambos ojos por día.

En un estudio a 2 años, de maleato de timolol administrado por vía oral a ratas, hubo un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de feocromocitomas suprarrenales en ratas macho a la dosis de 300 mg/kg/día; dosis que equivale aproximadamente a 25,000 veces la exposición sistémica de la dosis oftálmica diaria recomendada de timolol en adultos.

En un estudio en ratones por vía oral empleando timolol, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores pulmonares benignos y malignos, pólipos uterinos benignos y adenocarcinomas mamarios en ratones hembra a dosis de 500 mg/kg/día, que equivalen aproximadamente a 42,000 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica diaria recomendada en adultos de COMBIGAN^®-D.

La aumentada incidencia de adenocarcinomas mamarios con el uso de timolol, fue asociada con las elevaciones de prolactina sérica que ocurrieron en ratones hembra a las que se les administró 500 mg/kg/día de timolol por vía oral; sin embargo, no se ha establecido una correlación entre los tumores mamarios y la prolactina sérica en humanos. Además, en mujeres que recibieron dosis orales de hasta 60 mg de maleato de timolol (dosis máxima oral recomendada), no hubo cambios clínicamente significativos en la prolactina sérica.

El tartrato de brimonidina no fue mutagénico o clastogénico en una serie de estudios realizados in vitro e in vivo, incluyendo la prueba Ames de reversión bacteriana, ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, en un ensayo citogénico en ratones CD-1 y un ensayo letal dominante en ratones CD-1.

Por otra parte el maleato de timolol no presentó potencial mutagénico cuando se probó in vivo (ratón) en la prueba del micronúcleo y en el ensayo citogénico (dosis de hasta 800 mg/kg) e in vitro en el ensayo de transformación de células neoplásicas (hasta 100 µg/ml).

El tartrato de brimonidina no fue teratogénico cuando se administró por vía oral durante los días 6 al 15 de gestación en ratas y los días 6 al 18 en conejos. Las dosis más elevadas de tartrato de brimonidina en ratas y conejos (1.65 mg/kg/día y 3.33 mg/kg/día respectivamente) alcanzaron valores en área debajo de la curva de exposición diaria de 580 y 37 veces mayores, respectivamente, que los valores similares estimados en humanos tratados con COMBIGAN^®-D a la dosis de una gota en ambos ojos dos veces al día.

Después de la administración de brimonidina marcada con carbono 14 en ratas embarazadas, ésta atravesó la placenta y se presentó en la circulación fetal, produciendo concentraciones de brimonidina marcada en la sangre fetal que fueron aproximadamente del 10 a 27% de la sangre materna. La brimonidina se depositó predominantemente en la placenta, útero e hígado fetal, pero no en el hígado materno.

Los estudios de teratogenicidad con timolol en ratones, ratas y conejos a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día (que equivalen a 4,200 veces la exposición sistémica oftálmica después de la dosis diaria recomendada en humanos), no demostraron evidencia de malformaciones fetales. Tampoco se observa un retraso en la osificación fetal ni hubo efectos adversos en el desarrollo postnatal de las crías. Solamente dosis de 1,000 mg/kg/día que equivale a 83,000 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica recomendada en humanos, las cuales fueron materno-tóxicos en ratones y resultaron con un incremento en el número de resorciones fetales. Esta misma observación se encontró en conejos a dosis de 18,300 veces equivalentes.

En el caso de desarrollo perinatal y posnatal, correspondiente a sobrevida, desarrollo y compartimiento, de las generaciones de F₁ y F₂ de las ratas, no fueron afectadas cuando se les administró tartrato de brimonidina oralmente a la generación F₀ de ratas desde la gestación, día 16, a lo largo de la lactancia, hasta el día 20. Los valores diarios del área bajo la curva de exposición, de acuerdo a la dosis administrada (0.66 mg/kg/día) que equivalen a 130 veces mayores que los valores similares estimados en humanos tratados con una gota de COMBIGAN^®-D en ambos ojos dos veces al día.

 Oftálmica.

Instilar una gota de COMBIGAN^®-D en el(os) ojo(s) afectado(s) 2 veces al día. Si se va a utilizar más de un producto oftalmológico, los diferentes medicamentos se deben instilar por lo menos con diez minutos de intervalo. La seguridad y efectividad de COMBIGAN^®-D en solución oftálmica no ha sido estudiada en los niños menores de 2 años por lo que no se recomienda su aplicación en estos casos.

 No hay información disponible de sobredosis en humanos con COMBIGAN^®-D. La DL50 de tartrato de brimonidina es de 50 mg/kg en ratones y 100 mg/kg en ratas. Las DL50 intravenosas del medicamento variaron de 50 mg/kg en ratones y de 100-150 mg/kg en ratas. Hay reportes de sobredosis inadvertidas con timolol solución oftálmica resultando la aparición de efectos sistémicos similares a los que se han visto con los agentes bloqueadores beta adrenérgicos como mareos, cefaleas, dificultad para respirar, bradicardia, broncospasmo y paro cardiaco. Como antídoto podría funcionar 10 mg de tolazolina intravenosa o 50 mg del mismo medicamento por vía oral.

El tratamiento de una sobredosis oral incluye terapia de apoyo y sintomática; siempre se debe mantener despejada la vía aérea.

 Caja con frasco gotero con 5 ml.

 Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

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